Vergleichende Studie von oben nach unten und von unten nach oben Methoden bei der Herstellung von Mikro-Nano-Mischungssuspensionen

I. Vorstellung

Dieser Artikel ist mit dem Thema Anwendungen von Mikrostrahlhomogenen verbunden und umfasst insgesamt 6.500 Wörter und dauert etwa 20 Minuten.

Zusammenfassung

Dieses System wird verglichen.Von oben nach unten (Mikrostrahlhomogenität) und von unten nach oben (Ultraschallfällung)Beide Techniken bereiteten die Prozesseigenschaften und die Stabilität von Bluprofen-Mikro-Nano-Mischungen und bewerteten die Leistungsunterschiede in einer Vielzahl von Stabilisatoren, einschließlich SLS, PVP, Pluronic-Serie, Tween 80 und verschiedene Modelle von HPMC. Studien haben gezeigt, dass sich beide Methoden in Bezug auf die Anfangspartikelgröße und die kurzfristige Stabilität ähnlich verhalten, wobei Stabilisatoren wie HPMC bei der Verringerung der Partikelgröße und der Aufrechterhaltung der Stabilität gut wirken. Die Partikelgröße des Mikrostrahlverfahrens hängt eng von der Löslichkeit des Medikaments im Stabilisator ab, während die Fällungsmethode eher vom HLB-Wert des Stabilisators abhängt. Die Löslichkeit hat sich als entscheidender Faktor erwiesen, der die Ostwald-Reifung und das Partikelwachstum während der Lagerung beeinflusst. Diese Studie liefert eine theoretische Grundlage für eine rationale Auswahl von Stabilisatoren auf verschiedenen Prozesspfaden.

Schlüsselwörter

Mikrostrahlhomogenität; Niederlage; Nano-Mischungssuspension; Stabilisatoren; Löslichkeit; Wasser-Öl-Gleichgewicht

II. Gesamtrahmen

III. Einleitung

In den letzten Jahren hat die schnelle Entwicklung von Technologien wie hoher Durchfluss-Screening und Kombinationschemie eine große Anzahl von hochfettlöslichen und niedrig wasserlöslichen Kandidaten für Medikamente hervorgebracht, deren niedrige orale Bioverfügbarkeit zum Hauptengpässe bei der Entwicklung von Präparaten wurde. Die Nano-Mischungssuspension erhöht die Lösungsgeschwindigkeit erheblich durch die Erhöhung der Arzneimittelvergleichsfläche und bietet eine effektive Strategie zur Verbesserung der Liefereffizienz schwerlöslicher Arzneimittel. Diese Studie vergleicht die Vorteile und Nachteile der beiden Methoden der Herstellung von nanomischen Suspensionen von oben nach unten (Mikrostrahlhomogenität) und von unten nach oben (Ultraschallfällung) mit dem Schwerpunkt auf die Auswirkungen verschiedener Stabilisatoren auf die Eigenschaften der Partikel, Stabilität und Ostwald-Reifung, um die theoretische Grundlage und praktische Anleitung für die Optimierung des Nanoprozesses und das rationale Design von Stabilisatoren zu bieten.

4. Grundprozess

V. Datencharakterisierung

VI. Ergebnisse und Diskussionen

Ultraschallfällmethode (von unten nach oben)

Die mit Ultraschallfällung hergestellte Bluprofenmischung bildet hauptsächlich nadelförmige Partikel und muss daher mit einer intensitätsgegewichteten Partikelgrößenverteilung charakterisiert werden. Die Ergebnisse zeigten, dass die durchschnittliche Partikelgröße der meisten Stabilisatoren mit Ausnahme von wenigen HPMC-Proben größer als 1 μm war (streng genommen über den Nanobereich hinaus).

HPMC K3 war am besten mit einer minimalen durchschnittlichen Partikelgröße von 702 ± 106 nm, während Polosham F-68 am schlechtesten mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1282 ± 51 nm war.

Die Verteilungsanalyse zeigt, dass nur HPMC-Stabilisatoren einen signifikanten Anteil (25%) von Partikeln unter 500 nm stabilisieren können, alle Stabilisatoren haben einen X50-Wert von weniger als 1 μm und einen X99-Wert von weniger als 5 μm, was darauf hindeutet, dass die Methode zwar eine Mikron-Mischung herstellt, aber das Erreichen einer echten Nanonebene immer noch eine Herausforderung ist, in der HPMC-Stabilisatoren eine gute Nanomisierungswirkung und Stabilitätsfähigkeit zeigen.

Mikrostrahlhomogenitätsmethode (von oben nach unten)

Die mit Mikrostrahlhomogenisierung hergestellte Bluprofenmischung bildet unregelmäßige Partikel, deren gesamte Nanomisierungswirkung besser ist als die Ultraschallfällung und die durchschnittliche Partikelgröße kleiner ist. Die Stabilisatoren des Typs Hydroxypropylcellulose (HPMC) leisten die beste Leistung, indem sie die Partikelgröße erfolgreich unter 1 μm reduzieren und alle HPMC-Präparate mit einem X25-Wert von weniger als 500 nm aufweisen. Es ist bemerkenswert, dass eine ungewöhnliche Partikelgrößenverhöhung in den Zubereitungen von Natriumdioalkylsulfat (SLS), Tween 80 und Pluronic F-127 auftritt, was eng mit der hohen Löslichkeit des Medikaments in diesen Stabilisatorlösungen zusammenhängt, was auf eine mögliche Ostwald-Reifung hinweist. Die Ergebnisse zeigten, dass die Mikrostrahlmethode zwar effektiv Nanomisierung erreichen kann, aber die Auswahl des Stabilisators muss immer noch ihre Auswirkungen auf die Drogelöslichkeit berücksichtigen, um das Partikelwachstum zu vermeiden, während HPMC in beiden Methoden eine gute und stabile Leistung zeigt.

Zeta-Potenzial

Die mit beiden Methoden hergestellten Bluprofen-Mischungen weisen ähnliche Zeta-Potenzialeigenschaften auf, was darauf hindeutet, dass die Ladungseigenschaften der Partikeloberfläche hauptsächlich vom Stabilisierungsmitteltyp und nicht vom Herstellungsprozess beeinflusst werden. Natriumdioalkylsulfat (SLS) als ionisches Stabilisator führt zu einer starken negativen Ladung der Partikeloberfläche (-60,70 bis -65,00 mV), die hauptsächlich durch einen elektrostatischen Stabilisierungsmechanismus wirkt; Nichtionische Stabilisatoren wie Polyethylenpyrroladon (PVP), Polosham, Twain80 und Hydroxypropylene Cellulose (HPMC) wirken über einen Raumstabilisierungsmechanismus mit einem engeren Zeta-Potentialbereich (-25 mV bis +2 mV). Es ist bemerkenswert, dass Stabilisatoren der HPMC-Klasse effektiv die negative Ladung der Probophenpartikel selbst maskieren (Zeta-Potenzial nahe Null), was beweist, dass sie die vollständigste und dichtste Adsorptionsschicht bilden, was direkt mit ihren besten Leistungen in Stabilitätsstudien verbunden ist.

Stabilisierungswirkung

Hydroxypropylenzellulose (HPMC) zeigt eine gute Stabilisierungswirkung in beiden Herstellungsverfahren, wobei die methoxyhydrophoben Gruppen in ihren Molekülen eine starke Adsorption durch hydrophobe Wechselwirkungen mit der Oberfläche der Probophenpartikel erzielen, während die hydrophilen Kettensegmente bis zur Wasserphase ausgedehnt werden, um eine räumliche Stabilisierung zu gewähren. Die Studie stellte fest, dass die Kriterien für die Auswahl von Stabilisatoren je nach Herstellungsmethode variieren: Die Stabilisierungswirkung bei der Ultraschallfällung ist positiv mit dem hydrophilen, ölphilen Gleichgewichtswert (HLB) korreliert (niedriger HLB ist günstiger), während die Stabilisierungswirkung bei der Mikrostrahlhomogenitätsmethode eng mit der Löslichkeit des Arzneimittels in ihr korreliert ist (je niedriger die Löslichkeit, desto besser die Wirkung). Parameter wie Oberflächenenergie, Kontaktwinkel und andere haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit dem Stabilisierungseffekt, aber die Zeta-Potenzialergebnisse zeigen, dass HPMC die vollständigste Oberflächenbeschichtung bilden kann, die direkt mit ihrer Stabilitätsleistung verbunden ist. Diese Studie bietet eine wichtige Grundlage für die rationale Auswahl von Stabilisatoren bei verschiedenen Herstellungsmethoden.

Zur Bestimmung der Auswirkungen der Stabilisierungseigenschaften auf die Bildung von Bluprofen-Mikron-/Nano-Mischungen wurden verschiedene Stabilisierungseigenschaften berücksichtigt, wie ihre Auswirkungen auf die Grenzflächenspannung, den Kontaktwinkel, die Löslichkeit von Bluprofen, die Oberflächenenergie und den hydrophilen Ölbilanzwert (HLB). Versuchen, die Oberflächenenergie der Medikamente mit der Oberflächenenergie der verschiedenen Stabilisatoren zu verbinden, um die Auswahl der Nano-Mischung-Stabilisatoren zu unterstützen. Allerdings wurde keine Korrelation zwischen der Oberflächenenergie und der Fähigkeit zur Bildung von Nanosuspensionen beobachtet. Daher wurden bei diesen Eigenschaften nur die HLB-Werte der verschiedenen Stabilisatoren und ihre Auswirkungen auf die Löslichkeit von Buprofen weiter berücksichtigt, um sie mit den erhaltenen Partikelgrößendaten zu vergleichen.

Die Tabelle enthält die HLB-Werte für verschiedene nicht-ionische Stabilisatoren, die in der Studie verwendet wurden. Es ist nicht möglich, SLS zu vergleichen, da das HLB-System die Funktion des ionischen Oberflächenaktivs nicht bestimmt. HLB ist ein Maß für die Molekularhydrophilität und Lipophilität des Stabilisators. Je niedriger der HLB-Wert ist, desto lipophilischer ist der Stabilisator und umgekehrt. Lipophile (hydrophobe) Moleküle sollten eine höhere Wahrscheinlichkeit zeigen, mit hydrophoben Probophenpartikel zu interagieren, wodurch eine kleinere Partikelgröße erreicht wird. Bei einer Mischung, die mit der von unten nach oben hergestellt wurde, wurde eine positive Korrelation zwischen der Partikelgröße und dem nicht-ionischen Stabilisator HLB erhalten (Abbildung 4a). Diese Korrelation wurde jedoch für Mischungen, die mit Mikrostrahlhomogenität hergestellt wurden, nicht erzielt (Abbildung 4b).

Die Unterschiede im Verhalten des Stabilisators unter verschiedenen Bearbeitungsbedingungen können durch die Ähnlichkeit bestimmter Aspekte der Fällungstechnik mit der Emulsionsbildung erklärt werden, für die das HLB-System hauptsächlich entwickelt wurde, da Partikel durch Phaseninkompatibilität aus der Lösung gebildet werden. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass HLB-Werte eine dominierende Rolle in Nano-Mischungen spielen, die durch Mikrostrahlhomogenität hergestellt werden. Die Partikelgröße, die durch Mikrostrahlhomogenität erzielt wurde, scheint mit der Löslichkeit von Ibuprofen in verschiedenen Stabilisierungslösungen (25 ° C) zu korrelieren (Abbildungen 5 und 6). Die Stabilisatoren (PVP K-30, Pluronic F-68 und HPMCs), die die geringste Auswirkung auf die inhärente Wasserlöslichkeit von Buprofen (0,049 mg/ml) haben, führen zu niedrigeren durchschnittlichen Partikelgrößen im Vergleich zu Stabilisatoren (SLS, Tween 80 und Pluronic F-127), die die Löslichkeit von Buprofen signifikant erhöhen.

Stabilität der Speicherung

Lagerstabilitätsstudien haben gezeigt, dass Hydroxypropylene Cellulose (HPMC)-Basismittel sowohl bei 4 °C als auch bei 25 °C sieben Tage lang stabil bleiben können, während andere Stabilisierungsmittel mit unterschiedlichen Graden an Partikelgröße wachsen. Natriumdioalkylsulfat (SLS), Twain 80 und Polosham F-127, deren Partikelgrößenwachstum aufgrund der deutlich erhöhten Löslichkeit von Buprofen hauptsächlich durch den Ostwalder-Reifmechanismus entsteht; Polyethylenpyrrolidon (PVP K-30) und Polosham F-68 verursachen eine Partikelansammlung aufgrund einer unvollständigen Oberflächenbeschichtung. Die Studie ergab, dass hohe Temperaturen (25 °C) den instabilen Prozess erheblich beschleunigen, während HPMC sowohl eine geringe Additionslösung als auch eine ausgezeichnete Raumstabilität aufweist und somit eine optimale Lagerstabilität aufweist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Unterdrückung der Ostwald-Reifung und die Erreichung einer vollständigen Oberflächenbeschichtung ein Schlüsselfaktor sind, um die Stabilität der Nano-Mischung zu gewährleisten.

6. Schlussfolgerungen

• Beide Prozesse von oben nach unten und von unten nach oben liefern ähnliche Anfangspräparate mit vergleichbarer kurzfristiger Stabilität.

• Der HLB-Wert des Stabilisators hilft bei der Auswahl des Stabilisators für den von unten nach oben (Ultraschallfällung) durchgeführten Prozess, da der Prozess hauptsächlich eine Variante der Emulsionstechnik ist.

• Im Prozess von oben nach unten (Mikrostrahlhomogenität) spielt die Löslichkeit des Medikaments in der Stabilisierungslösung eine dominierende Rolle.

• Bei Präparaten aus beiden Verarbeitungsmethoden besteht ein Zusammenhang zwischen der Löslichkeit des Medikaments in einer Stabilisierungslösung und der während der Lagerung beobachteten Partikelgrößenstabilität. Dies bedeutet, dass die Ostwald-Reifung eine wichtige Rolle bei der Stabilität der Nano-Mischung spielt. Daher sollten bei der Herstellung der Nanosuspension nur Stabilisatoren verwendet werden, die sich auf die Drogelöslichkeit am wenigsten/vernachlässigbar auswirken.

• Die räumliche Stabilisierung mit HPMC ist ausreichend, um die Mikron/Nano-Mischung von Ibuprofen für 7 Tage zu stabilisieren, so dass eine ausreichende Vorbereitungszeit für die Weiterverarbeitung des Präparats zur Verfügung steht.

• Die Daten zeigen, dass das HPMC-Molekül gut mit der Oberfläche von Ibuprofen interagiert und zu einer optimalen Oberflächenabdeckung führt. Dies ist wahrscheinlich der Hauptgrund für seine hervorragenden Leistungen in der Stabilitätsforschung. Die spezifischen Wechselwirkungen zwischen HPMC und ibuprofen müssen jedoch weiter untersucht werden, um diese Hypothese zu bestätigen.

Referenzen

[1] Verma S, Gokhale R, Burgess D J. Eine vergleichende Studie von Top-Down- und Bottom-Up-Ansätzen zur Herstellung von Mikro-/Nanosuspensionen[J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Gesamtlösung für die Mikrostrahlhomogeneisierung