Zur Anleitung und Normierung der Anwendung der Desterialisierungsfiltrationstechnik bei der Herstellung steriler Arzneimittel, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualitätsstabilität steriler Arzneimittel zu gewährleisten, wurde diese Leitlinie in Übereinstimmung mit den Qualitätsmanagementspezifikationen für die Herstellung von Arzneimitteln (Revision 2010) und dem Anhang entwickelt.
Definitionen
Die Entsterilisierungsfiltration in dieser Leitlinie bezieht sich auf den Prozess der Entfernung von Mikroorganismen aus Flüssigkeiten oder Gasen durch eine Methode der physikalischen Absperrung, um die Qualitätsanforderungen für sterile Medikamente zu erfüllen.
3. Geltungsbereich
Dieser Leitfaden umfasst die Konstruktion, Auswahl, Validierung und Verwendung von Desinfektionsfiltersystemen für den gesamten Lebenszyklus steriler Medikamente von der Prozessentwicklung bis zur Markteinführung.
4 Filtrationsprozess und Systemdesign
4.1 Design des Filterprozesses
Bei der Konstruktion des Filterprozesses sollten entsprechend den Eigenschaften des zu filternden Mediums und dem Prozesszweck die geeigneten Filter ausgewählt und die Prozessparameter festgelegt werden.
Der Desbakterialisierungsprozess sollte je nach Verfahrenszweck einen Desbakterialisierungsfilter von 0,22 Mikrometer (kleinere Apertur oder die gleiche Filterwirkung) verwenden. 0,1 Mikrometer Entbakterialisierungsfilter werden normalerweise zur Entfernung von Branchen verwendet.
Mikrobielle Kontrolle des gesamten Prozesses der Herstellung steriler Medikamente, um mikrobielle Kontamination zu vermeiden. Vor der Eliminationsfiltration ist der mikrobielle Verunreinigungsniveau des zu filtrierenden Mediums in der Regel kleiner als 10 cfu / 100 ml.
Bei der Auswahl des Filtermaterials sollte die Kompatibilität mit dem zu filternden Medium gründlich berücksichtigt werden. Der Filter darf sich nicht negativ auf die Produktqualität auswirken, indem er mit dem Produkt reagiert, Stoffe freisetzt oder adsorbiert. Desterialisierungsfilter dürfen keine Fasern entfernen, es ist streng verboten, Filter zu verwenden, die Asbest enthalten.
Eine angemessene Filtermembranfläche muss nach einer wissenschaftlichen Methode bewertet werden. Zu große Fläche kann zu einer Senkung der Produkternährung und zu erhöhten Filterkosten führen; Eine zu kleine Filtrationsfläche kann zu längeren Filtrationszeiten, Verstopfungen und sogar Produktabfällen führen.
Die Vernunft der Struktur des Filtersystems sollte beachtet werden, um das Vorhandensein von hygienischen Totecken zu vermeiden. Filter Import und Export hat eine gewisse Strömungsbegrenzung. Die geeignete Import- und Exportgröße sollte entsprechend den Prozessbedürfnissen gewählt werden.
Bei der Auswahl eines Filters sollten Prozessparameter wie der Filtertemperaturbereich, die lange Filtrationszeit, die Filterdurchflussgeschwindigkeit, die Sterilisierungsbedingungen, der Import- und Ausgangsdruckdifferenzbereich oder der Filterdurchflussgeschwindigkeit gemäß den tatsächlichen Prozessanforderungen bestimmt werden und bestätigt werden, ob diese Parameter im erträglichen Bereich liegen.
Bei der Auswahl eines Desinfektionsfilterlieferanten sollten Arzneimittelhersteller die von den Lieferanten bereitgestellten Überprüfungsdokumente und Qualitätszertifikate überprüfen, um sicherzustellen, dass der gewählte Filter ein Desinfektionsfilter ist. Arzneimittelhersteller sollten die Hersteller von Desinfektionsfiltern als Lieferanten verwalten, z. B. durch Dokumentationsprüfungen oder Werksprüfungen vor Ort, Qualitätsvereinbarungen und Produktänderungskontrollvereinbarungen.
4.2 Konstruktion des Filtersystems
Bei der Konstruktion eines Desinfektionsfiltersystems sollten die Einschränkungen des Desinfektionsfilterprozesses vollständig erkannt werden. Da der Desinfektionsfilter nicht alle Viren oder Branchen filtern kann, können Methoden wie die Wärmebehandlung verwendet werden, um den Mangel der Desinfektionsfiltration zu kompensieren.
So weit wie möglich Maßnahmen ergreifen, um das Risiko der Sterilisierung zu verringern, z. B. den zweiten sterilisierten Sterilisierungsfilter zu installieren, der letzte Sterilisierungsfilter sollte so nah wie möglich am Füllpunkt liegen. In der Regel wird durch zwei oder mehr gleiche oder abnehmende Durchmesser gefiltert, die gemeinsam als Sequenzfiltration bezeichnet werden. In einem Sequenzfiltrationssystem, wenn ein Desinfektionsfilter vor dem Terminationsfilter hinzugefügt wird und sichergestellt wird, dass die beiden Filter steril sind und das mikrobielle Verschmutzungsniveau des Vorfiltrationsmediums in der Regel kleiner als und gleich 10 cfu / 100 ml ist, wird in diesem Fall ein Redundanzfiltrationssystem genannt. In redundanten Filtersystemen werden Filter in der Nähe des Füllpunkts als Hauptfilter bezeichnet, während die Filter an ihrer Frontseite als Redundanzfilter bezeichnet werden. Nach der Verwendung des redundanten Filtersystems, wenn der Integritätstest des Hauptfilters bestanden ist, muss der redundante Filter keine Integritätstest durchführen; Wenn der Integritätstest des Hauptfilters fehlschlägt, muss der Redundanzfilter den Integritätstest durchlaufen. Ein anderes sequenzielles Filtersystem bezieht sich auf ein System, das im Filtrationsprozess nachgewiesen wurde, dass eine Reihe von (zwei oder mehr) Desinfektionsfiltern erforderlich ist, um die Desinfektionswirkung zu erreichen, dann wird diese Reihe von Filtern als eine Desinfektionseinheit angesehen, die nach der Verwendung alle Integritätstests durchlaufen müssen.
Bei der Konstruktion des Filterplatzes sollten die Freisetzung von organischen Gasen oder Flüssigkeiten berücksichtigt werden und der Bereich und der Ort der Installation des Filters basierend auf Produktmenge, Rohrleitungslänge, Installations- und Sterilisierungskomfort etc. bestätigt werden.
Bei der Konstruktion eines Filtersystems sollten die Bequemlichkeit der Integritätsprüfung des Filters und das Risiko der mikrobiellen Verunreinigung des Systems berücksichtigt werden. Nach der Sterilisation des Filters müssen die Gase und Spülflüssigkeiten, die mit dem nachgelagerten System in Berührung kommen, steril sein.
Bei der Konstruktion eines Desterialisierungsfiltersystems sollten die Sicherheit und die Bequemlichkeit der Systemsterilisierung in vollem Umfang berücksichtigt werden. Bei der Verwendung der Online-Sterilisation sollten die Emissionen von kalter Luft und Kondensat im System berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass auch die niedrigen Systemtemperaturen den erwarteten F0-Wert erreichen können. Bei der Offline-Sterilisation sollten die Risiken des Transfer- und Installationsprozesses vollständig berücksichtigt werden. Zum Beispiel sollten die Luftströmungsrichtung, der sterile Betriebsprozess des Bedieners und Verbindungsschema wie sterile Steckverbinder berücksichtigt werden.
Wenn ein Einweg-Filtersystem verwendet wird und eine Integritätsprüfung vor dem Gebrauch oder eine Vorspülung erforderlich ist, müssen zusätzliche Faktoren bei der Konstruktion berücksichtigt werden: die Druckbeständigkeit der Upstream-Verbindungsleitung, die Sterilität des Downstream-Systems und die ausreichende Platzbereitstellung des Downstream-Systems (z. B. die Installation eines Barrierefilters oder eines sterilen Beutels mit entsprechendem Volumen) für die Abgasableitung. Wenn ein steriles Einweg-Verbindungsgerät verwendet wird, müssen Dokumente vorhanden sein, die beweisen, dass es keine Gefahr besteht, dass Mikroben in eine Kontamination eindringen.
5. Desterialisierungsfilterungsprüfung
5.1 Überblick über die Sterilisierungsprüfung
Die in diesem Leitfaden beschriebene Desinfektionsfilterprüfung umfasst die Leistungsbestätigung des Desinfektionsfilters selbst und die Validierung des Filterprozesses. Die Leistungsbestätigung des Desinfektionsfilters und die Validierung des Filtrationsprozesses sind schwierig zu ersetzen und sollten unabhängig durchgeführt werden.
Die Leistungsbestätigung des Desterialisierungsfilters selbst wird in der Regel vom Filterhersteller abgeschlossen, die wichtigsten Bestätigungsprojekte umfassen mikrobielle Rückhaltetests, Integritätstests, Biosicherheitstests (Toxizitätstests und Endotoxintests), Durchflusstests, Hydrodrucktests, mehrfache Sterilisierungstests, extrahierbare Tests, Partikelfreisetzungstests und Faserverfallstests.
Die Validierung des Filtrationsprozesses bezieht sich auf den Validierungsprozess, der für spezifische zu filtrierende Medien in Verbindung mit spezifischen Prozessbedingungen durchgeführt wird, einschließlich in der Regel bakterieller Abschlagprüfungen, chemischer Kompatibilitätstests, extrahierbarer oder extrahierbarer Test, Sicherheitsbewertungen und Adsorptionsbewertungen. Wenn nach der Filtration ein Produkt als Feuchtigkeitsmittel zur Integritätsprüfung verwendet wird, sollten auch die entsprechenden Produktintegritätsprüfungen durchgeführt werden. Die Validierung des Desbakterialisierungsprozesses kann vom Benutzer des Filters oder einer beauftragten Prüfstelle (z. B. Hersteller des Filters oder Drittanbieter) durchgeführt werden, jedoch muss der Filterbenutzer sicherstellen, dass die Betriebsparameter und die zulässigen Grenzwerte während des tatsächlichen Produktionsprozesses bei der Validierung überschrieben wurden und entsprechende Nachweise vorhanden sind.
Die Validierungsdokumente verschiedener Filterhersteller können in der Regel nicht ersetzt werden, und die Validierungsdokumente für die Desterialisierung des gleichen Materials des gleichen Herstellers können oft nicht direkt ausgetauscht werden, es sei denn, es gibt eine angemessene Aussage oder Dokumentation. Wenn im Produktionsprozess zwei oder mehr verschiedene Hersteller Filter aus dem gleichen Material oder unterschiedlichen Materialien oder Filter aus dem gleichen Material (unterschiedliche Filmverfahren) des gleichen Herstellers anbieten, sollte die Validierung separat durchgeführt werden.
5.2 Bakterienprobleme
Das Forschungsziel des Bakterien-Retentionstests besteht darin, die schlechten Bedingungen im tatsächlichen Produktionsfilterprozess zu simulieren, bei dem die Filtration eine bestimmte Menge an Produktlösungen oder Produktersatzlösungen enthält, die Mikroorganismen herausfordern, um die mikrobielle Retentionsfähigkeit des Desinfektionsfilters zu bestätigen.
Fehlerhafte Fake-Monozyten (mit einem Durchmesser von etwa 0,3 bis 0,4 Mikrometer und einer Länge von 0,6 bis 1,0 Mikrometer, die eine einzige, verteilte Zelle sein müssen) sind die Standard-Herausforderung für Bakterien-Retention-Tests bei der Desbakterialisierungsfiltration. In einigen Fällen kann ein defekt geformter Monozyte keine schlechten Bedingungen repräsentieren, so dass die Verwendung anderer Bakterien in Betracht gezogen werden muss. Wenn andere Bakterien verwendet werden, sollte sichergestellt werden, dass diese Bakterien klein genug sind, um die Abdeckungseigenschaften von desinfektionsgänzenden Filtern herauszufordern, und dass sie kleine Mikroorganismen repräsentieren, die im Produkt und im Produktionsprozess gefunden werden.
Die Verwendung eines Filterfilms oder eines Filters bei der Desterialisierungsprüfung hängt vom Zweck der Prüfung ab. Wenn der Zweck des mikrobiellen Abschlusstests die bakterielle Abschlussleistung eines bestimmten Membrans im Filtrationsprozess überprüfen soll, ist die Verwendung eines Filterfilms erforderlich. Die Filtermembrane, die im mikrobiellen Absperrversuch verwendet werden, müssen identisch sein mit dem in der tatsächlichen Produktion verwendeten Filtermaterial* und sollten mehrere Chargen umfassen (in der Regel drei Chargen). Mindestens eine Partie davon sollte eine Filterfolie mit niedrigem Schaumpunkt (niedrige Spezifikation) enthalten. Um schlechte Bedingungen in mikrobiologischen Herausforderungsversuchen durchzuführen, müssen in der Regel Werte des Integritätstests verwendet werden, die sich sehr nahe an den von den Filterherstellern bereitgestellten Filterintegritätsgrenzwerten befinden (z. B. nicht über 110% der Standardintegritätsgrenzwerte). Wenn kein niedriges Schaumpunktfilter bei der Validierung verwendet wird, muss der in der tatsächlichen Produktion verwendete Standard-Schaumpunktwert des Lösungsfilters / des Kerns höher sein als der kleine Schaumpunktwert des in der Validierungsprüfung verwendeten Filterfilms.
Der mikrobielle Abschlusstest sollte eine Filtermembran mit einem Durchmesser von 0,45 Mikrometer als positive Kontrolle für jeden Test auswählen. Herausforderung der Größe der Mikroorganismen erfordert, in der Lage zu sein, durch eine Filtermembran von 0,45 Mikrometer zu durchdringen, um zu beweisen, dass es auf die richtige Größe und Konzentration kultiviert wird. Drei verschiedene Chargennummern von 0,22 µm (oder 0,2 µm) Testfiltern und 0,45 µm Kontrollfiltern müssen parallel online in einem Testsystem ausgeprobt werden.
Herausforderungsmikroben sollten soweit möglich direkt in Medikamenten zur bakteriellen Herausforderung geimpft werden. Allerdings können Medikamente und / oder Prozessbedingungen selbst die Überlebensfähigkeit der herausfordernden Mikroben beeinflussen, daher ist es notwendig, die Überlebensfähigkeit der herausfordernden Mikroben in Medikamenten unter Prozessbedingungen zu bestätigen, bevor Bakterien-Retentionsexperimente durchgeführt werden, um eine vernünftige Herausforderungsmethode für Bakterien zu bestimmen, nämlich ein Aktivitätsexperiment (Überlebensexperiment). Wenn Versuche mit alternativen Lösungen durchgeführt werden, sind angemessene Daten und Erklärungen erforderlich. Für Produkte der gleichen Gruppe, d. h. Produkte mit derselben Komponente und unterschiedlichen Konzentrationen, können die Grenzkonzentrationen mit einer Herausforderungsmethode verifiziert werden. Die Filtrationstemperatur, die Filtrationszeit, die Filtrationsmenge und die Druckdifferenz oder die Durchflussgeschwindigkeit beeinflussen die Ergebnisse von Bakterienfreiungstests.
5.3 Prüfung von Extrakten und Extrakten
Die Extrakte sind in Endstoffen und Medikamenten vorhanden und sind in der Regel in extrahierbaren Extrakten enthalten, aber aufgrund der Einschränkungen der Trennungs- und Testmethoden sowie der geringen Menge an Extrakten ist es schwierig zu quantifizieren oder zu qualitativieren. Zuerst sollten Daten über die unter schlechten Bedingungen extrahierbaren Substanzen zur Sicherheitsbewertung des Arzneimittels erhalten werden. Extrahierbare Materialien spiegeln die hohe Wahrscheinlichkeit von Extrakten wider, und unabhängig davon, ob Extraktversuche durchgeführt werden oder nicht, sind die Prüfung und Bewertung von extrahierbaren Materialien sehr wichtig.
Vor der Auswahl des Modelllösungsmittels muss das Produkt (Arzneimittel) vor dem Extraktversuch umfassend bewertet werden. Das für die Prüfung verwendete Modelllösungsmittel sollte in der Lage sein, die tatsächlichen Arzneimittelverschreibungen zu simulieren, während es keine Probleme mit der chemischen Kompatibilität mit den Filtern geben sollte. Sie sollten in der Regel die gleichen oder ähnlichen physiochemischen Eigenschaften wie pH, Polarität oder Ionenstärke haben. Wenn ein Modelllösungsmittel verwendet wird oder mehrere Lösungen kombiniert werden, muss eine vernünftige Grundlage für die Lösungswahl zur Verfügung gestellt werden.
Der Test der extrahierbaren Flüssigkeiten kann mit statischem Eintauchen oder Zirkulationsfluss durchgeführt werden. Die Einflussfaktoren umfassen die Sterilisierungsmethode, das Spülen, die chemischen Eigenschaften der Filterflüssigkeit, die Prozesszeit, die Prozesstemperatur, das Verhältnis zwischen dem Filtervolumen und der Filtermembranfläche. Lange Filtrationszeiten, hohe Filtrationstemperaturen, mehrere Dampfsterilisierungszykluse und eine erhöhte Anzahl und Dosierung der Gammastrahlung können den Extraktgehalt erhöhen. Der Test des Extrakts sollte mit einem sterilisierten Filter durchgeführt werden. Der für die Versuche verwendete Filter wird möglichst nicht vorgespült.
Die Prüfmethoden für extrahierbare und extrahierbare Substanzen umfassen sowohl quantitative als auch qualitative Kategorien. Nichtflüchtige Rückstände (NVR), UV-Spektrologie, Reverse Phase High Efficiency Fluid Chromatography (RP-HPLC), Fourier Transformation Infrared Spectrometry (FTIR), Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS), Fluid Chromatography-Massenspektrometrie (LC-MS), Total Organic Carbon Analyse (TOC) usw. Um die Zuverlässigkeit der Analysemethode zu gewährleisten, ist eine Validierung oder Bestätigung der Analysemethode erforderlich. Welche Analysemethoden gewählt werden, hängt von den tatsächlichen Arzneimitteln und Produktionsprozessen sowie der ausreichenden Untersuchung der Filterhersteller ab.
Nach Abschluss der Tests mit extrahierbaren oder extrahierbaren Substanzen sollten die Ergebnisse für die Art und den Gehalt des extrahierbaren oder extrahierbaren Filters in Kombination mit der Konzentration, der Dosisgröße, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg usw. in der Enddosisform bewertet werden, um zu beurteilen, ob es ein Sicherheitsrisiko für extrahierbare und extrahierbare Substanzen gibt.
5.4 Chemische Kompatibilitätsprüfung
Chemische Kompatibilitätstests werden verwendet, um die chemischen Auswirkungen des zu filternden Mediums auf eine Filtereinrichtung unter bestimmten Prozessbedingungen zu bewerten.
Chemische Kompatibilitätsprüfungen sollten die gesamte Filtereinrichtung und nicht nur die Filtermembran abdecken. Das Design des Tests sollte die Eigenschaften des Filtermediums, die Filtertemperatur und die Kontaktzeit berücksichtigen. Die Filtrationszeit im Testprozess sollte die lange Prozesszeit des tatsächlichen Produktionsprozesses erreichen oder überschreiten, und die Filtrationstemperatur sollte die hohe Temperatur des Produktionsprozesses erreichen oder überschreiten.
Chemische Kompatibilitätstests umfassen in der Regel die visuelle Prüfung vor und nach dem Kontakt des Filters mit dem Filtermedium; Änderungen der Durchflussgeschwindigkeit während des Filtrationsprozesses; Änderung des Gewichts/der Dicke des Filterfilms; Änderungen der Integritätsprüfwerte vor und nach der Filtration, z. B. Schaumpunkte; Änderung der Filterfilm-Zugfestigkeit; Filter-Elektroskop-Scan-Bestätigung usw. Die Auswahl der oben genannten verschiedenen Prüfmethoden sollte auf der Grundlage eines vollständigen Verständnisses der Filtermembrane und des Filtermaterials erfolgen.
5.5 Adsorptionstests
Der Prozess, bei dem bestimmte Bestandteile des zu filternden Mediums an den Filter haften, kann die Zusammensetzung und die Konzentration des zu filternden Mediums beeinflussen. Zu den adsorptionsfähigen Materialien im Filter gehören Filterfolien, Gehäuse und Trägermaterialien. Faktoren wie Durchflussgeschwindigkeit, Filtrationszeit, Konzentration des zu filtrierenden Mediums, Konservierungsmittelkonzentration, Temperatur und pH-Wert können den Adsorptionseffekt beeinflussen.
5.6 Tests basierend auf Produktintegrität
Das Feuchtigkeitsmittel, das nach der Verwendung des Filters auf die Integritätsprüfung verwendet wird, sollte eindeutig bestimmt werden. Wenn das verwendete Feuchtigkeitsmittel eine medizinische Flüssigkeit ist, sollte eine Validierung der produktbezogenen Integritätskriterien durchgeführt werden, um die Festlegung dieser Norm zu unterstützen. Eine proportional reduzierte Studie auf Laborgröße ist Teil eines Produktintegritätstests. Der zweite Teil ist die regelmäßige Überwachung des Produktschaumpunkts oder des Produktdiffusionsstroms unter den tatsächlichen Prozessbedingungen als Teil der Validierung.
5.7 Überprüfung
Nach Abschluss der Validierung des Filtrationsprozesses sollten auch die Eigenschaften des Produkts und die Prozessbedingungen regelmäßig bewertet werden, um festzustellen, ob eine erneute Validierung erforderlich ist. Änderungen an Variablen wie Produkten, Filtern, Prozessparametern und anderen müssen beurteilt werden, ob eine erneute Validierung erforderlich ist. Mindestens (aber nicht beschränkt auf) Folgendes zu bewerten, um festzustellen, ob eine Nachprüfung erforderlich ist:
Durchflussgeschwindigkeit der Flächeneinheit höher als die verifizierte Durchflussgeschwindigkeit
Filterdruckdifferenz übersteigt den verifizierten Druckdifferenz
Die Filterzeit überschreitet die Verifizierungszeit
Erhöhung des Filtervolumens bei unveränderter Filterfläche
Änderung der Filtertemperatur
Produktverschreibungsänderungen
Änderung der Sterilisierungsbedingungen oder der Sterilisierungsweise des Filters
Änderung des Filterherstellers, Änderung des Filterproduktionsprozesses oder Änderung des Membranmaterials oder der strukturellen Zusammensetzung des Filters
5.8 Gasfilterprüfung
Neben der oben genannten Verifizierung der Flüssigkeitsdisterilisierungsfiltration sollte der Filterbenutzer zunächst bewerten, ob die Validierungsdokumente des Filterherstellers bereits verschiedene Anwendungen in der tatsächlichen Produktion abdecken können. Die Lebensdauer des Gasfilters und die Austauschfrequenz sollten bewertet werden. Bei der Bewertung sollten die folgenden Aspekte berücksichtigt werden: die Integrität des Filters, das Aussehen, die Sterilisierungszahl, die Arbeitstemperatur, der Einsatzpunkt usw.
5.9 Überprüfung eines einmaligen Filtersystems
Einwegfiltersysteme enthalten in der Regel neben den Filtern auch andere Komponenten. Bei der Validierung sollten die Auswirkungen anderer Komponenten auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Prozessen und Produkten vollständig berücksichtigt werden.
6. Entfernungsfilter, Verwendung des Systems
6.1 Verwendung
Der Platz des Filters sollte seine Installation, Demontage, Prüfung und andere Bedienungen erleichtern und seine Nutzungsfunktion nicht beeinflussen. Die Verbindung des Filters mit den Geräten, Boden und Wänden, die den Filter unterstützen, sollte sicher und zuverlässig sein. Die Filterteile sollten dicht verbunden sein, gut versiegelt und den Produktionsbetriebsdruck aushalten können, ohne Leckage oder Verformung. Vor der Installation des Filters und der Filterfolie sollten die Spezifikationen, das Modell und das Aussehen der Filter den Anforderungen entsprechen. Verschmutzung sollte während der Montage möglichst vermieden werden. Die Installation des Filters sollte den Bedienungsanweisungen entsprechen. Wenn es vor Ort mehrere Spezifikationen Filter gibt, sollte eine zweite Person die Überprüfung der Filterinformationen bestätigen, die Überprüfung sollte aufgezeichnet werden.
Um die durch den Filter erzeugten Partikel und andere Fremdkörper zu reduzieren, können die installierten Desterialisierungsfiltersysteme notwendig vorgespült werden. Das Spülen sollte in Verbindung mit den vom Lieferanten angebotenen Methoden erfolgen. Die Spülmethode muss überprüft werden. Bei normalem Betrieb sollte die Spülmenge nicht geringer sein als die geprüfte niedrige Spülmenge. Nach dem Spülen sollte die Spülflüssigkeit auf geeignete Weise ausgeschlossen werden.
Desbakterialisiertes Filtersystem sollte eine Risikobewertung durchführen, um möglichst dicht zu bestätigen. Die Schließbarkeit des upstream-Filtersystems kann unter anderem durch Druckaufrechterhaltung und Online-Integritätstests bestätigt werden. Die Schließung des Filters nach unten kann durch Druckaufrechterhaltung bestätigt werden, und die relevanten Parameter sollten überprüft werden.
Die Desbakterialisierung sollte im Rahmen der vorgeschriebenen Prozesskontrollparameter durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Desbakterialisierung zu gewährleisten, sollten die Schlüsselparameter, die die Desbakterialisierungsefilterung beeinflussen, kontrolliert und aufgezeichnet werden. Die Kontrollelemente sollten die Desterialisierungsfilterungstemperatur, die Zeit, den Druck, die Druckdifferenz oben und unten usw. umfassen; Sterilisierungsparameter des Systems, Sterilisierungsparameter des sterilen Empfangsbehälters; sowie die Ergebnisse der Integritätstests des Filters.
Neben den Prozessparametern sollten wichtige Informationen des Filters (z. B. Warennummer, Batch- und Seriennummer oder andere Identifikationsnummer) zur Rückverfolgung aufgezeichnet werden.
Es sollte ein Schulungsplan des Unternehmens erstellt werden, und die entsprechende Schulung für die Desterialisierung von Filtern sollte in den Schulungsplan aufgenommen werden. Die Ausbildung umfasst sowohl theoretische Kenntnisse als auch operative Fähigkeiten. Theoretische Kenntnisse umfassen die von den Filterherstellern zur Verfügung gestellten Gebrauchsanleitungen, Arbeitsprinzipien, entsprechende Parameter und die Validierungsanforderungen für Filterelemente und Filtersysteme; Die Betriebsfähigkeitsschulung umfasst Standardbetriebsprozeduren für die Verwendung von Filterelementen, wie z. B. Integritätsprüfungen, Reinigung, Sterilisierung, Trocknung und Aufbewahrung, Produktdesinfektionsfilterungsprozesse und Systemdichtheitsprüfungen. Das Personal sollte eine theoretische und praktische Bewertung durchführen und nach der Bewertung in den Einsatz kommen. Wenn sich das System oder die Parameter ändern, müssen die Mitarbeiter nach einer Überarbeitung der entsprechenden Standardbetriebsverfahren neu geschult werden.
Bei Abweichungen im Entfernungsfiltrationsprozess sollte eine gründliche Untersuchung durchgeführt werden, um die Grundursache zu finden und Korrekturmaßnahmen zu ergreifen. Bei abweichenden Produkten sollte eine Risikobewertung durchgeführt werden.
6.2 Sterilisierung
Vor der Verwendung muss der Desterilisierungsfilter sterilisiert werden (z. B. Online- oder Offline-Dampfsterilisierung, Strahlungssterilisierung usw.). Die Konstruktion und der Betriebsprozess der Online-Dampfsterilisierung sollten sich auf die hohe Druckdifferenz und die hohe Temperatur konzentrieren, die der Filterkörper verträglich ist. Nichtkondensierte Gase und kondensiertes Wasser aus den Filtern und Rohrleitungsanlagen müssen vor dem Sterilisierungsstart entlassen werden. Während des Sterilisierungsprozesses sollte der interne Kältepunkt des Filtersystems die eingestellte Sterilisierungstemperatur erreichen. Während des gesamten Sterilisierungsprozesses kann die Druckdifferenz auf dem Filterkörper nicht die große Druckdifferenz überschreiten, die der Filterkörper bei einer bestimmten Temperatur ertragen kann. Nach der Sterilisation können saubere Luft oder andere geeignete Gase eingeführt werden, um das System zu kühlen. Bei der Kühlung sollte ein gewisser positiver Druck aufrechterhalten werden, um den sterilen Zustand des Systems aufrechtzuerhalten.
Bei der Sterilisation mit einem Sterilisator wird in der Regel eine pulsierte Vakuumsterilisierungsmethode verwendet. Der Sterilisierungsprozess sollte sicherstellen, dass der Filter durch Dampf durchdringen kann, wodurch der Filter sterilisiert wird. Unabhängig davon, ob Filterkörper mit Edelstahlhüllen oder Zystenfiltern verwendet werden, sollten die Eingangs- und Ausgangsenden des Filters durch Dampf hindurchgehen. Die Sterilisation sollte unter Berücksichtigung der vom Filterhersteller zur Verfügung gestellten Sterilisierungsparameter erfolgen. Eine hohe Temperatur kann zu einer instabilen Eigenschaft des Polymermaterials auf dem Filter führen und die physikalische Integrität des Filters beeinträchtigen oder den extrahierbaren Gehalt erhöhen.
In der Desterialisierungsfiltration können Filter, Einwegbeutel, Schläuche und andere Geräte verwendet werden, die durch Strahlungssterilisierung sterilisiert werden können. Strahlungssterilisierte Filter, Beutel und Schläuche sollten aufgrund der kumulativen Dosierungswirkung in der Regel nicht mehrmals sterilisiert werden. Bei einer weiteren Dampfsterilisierung kann der Extraktgehalt erhöht werden, es sei denn, die Bestrahlung und die wiederholte Dampfsterilisierung des Desterilierfilters wurden überprüft.
Tank-Atemgerät verwendet Online-Dampf zur Sterilisation, kann die Umkehr-Eingang-Dampf-Methode, d. h. Dampf direkt in den Tank eingeführt, dann stromabwärts aus dem Atemgerät Filter durch den Filter, von oben entlassen. Die umgekehrte Druckdifferenz beim Sterilisieren des Filterelements sollte jedoch kontrolliert werden. Dieser Druckdifferenz sollte innerhalb des Filterkörper verträglichen Druckdifferenzbereichs gehalten werden. Bei der Umkehrsterilisierung wird empfohlen, einen Filterkörper mit einer steckbaren Schnittstelle zu verwenden, ein direktsteckbarer Filterkörper wird nicht empfohlen.
6.3 Integritätstest
Nach der Verwendung des Desinfektionsfilters muss sofort die Integrität des Filters mit geeigneten Methoden getestet und aufgezeichnet werden. Vor der Verwendung des Desterilierfilters sollte eine Risikobewertung durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine Integritätsprüfung durchgeführt wird und ob sie vor oder nach der Sterilisation durchgeführt wird. Bei einem Integritätstest nach der Sterilisation und vor dem Gebrauch sind Maßnahmen erforderlich, um die Sterilität des Filters nachgeschaltet zu gewährleisten. Häufig verwendete Integritätsprüfmethoden sind der Schaumpunkt-Test, der Diffusionsstrom-/Vorwärtsstromtest oder die Wassereindringsmethode.
Desinfektionsmittel, die in die Reinigungszonen der Klassen * und B gelangen, sollten entweder durch bakterielle Filtration oder durch andere geeignete Methoden desinfektiert werden. Wenn eine Filtermethode verwendet wird, sollte die Anwendbarkeit zwischen dem Desinfektionsmittel und dem ausgewählten Filtermaterial bewertet werden. Nach dem Einsatz des Filters muss ein Integritätstest durchgeführt werden.
Filter, die verwendet werden, um Gase in direktem Kontakt mit sterilen Flüssigkeiten oder sterilen Geräteoberflächen zu haben, sollten nach Beendigung jeder oder mehrerer Serien in Folge geprüft werden. Für andere Anwendungen kann die Häufigkeit der Integritätstests auf der Grundlage der Ergebnisse der Risikobewertung festgelegt werden. Integritätsprüfung des Gasfilters, die mit einer Flüssigkeitsbefeuchtigung mit niedriger Oberflächenspannung für die Prüfung des Schaumpunkts oder des Diffusionsstroms / des Vorwärtsstroms durchgeführt werden kann; Auch Wassereindring-Tests können verwendet werden. Die Methode der Wassereindring kann vorrangig gewählt werden.
Bei redundanter Filterung sollte der Integritätstest des Hauptfilters nach der Verwendung durchgeführt werden, wenn der Integritätstest des Hauptfilters bestanden ist, muss der Redundanzfilter keine Integritätstest durchführen; Wenn der Integritätstest des Hauptfilters fehlschlägt, ist ein Integritätstest des Redundanzfilters erforderlich. Die Ergebnisse der Integritätsprüfung des Redundanzfilters dienen als Grundlage für die Produktfreigabe. Vor der Verwendung eines Desterilierfilters sollte eine Risikobewertung durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine Integritätsprüfung durchgeführt wird, welche oder beide Filterstufen geprüft werden sollen und ob vor oder nach der Sterilisation des Filters durchgeführt werden. Nach der Sterilisation sollte in Erwägung gezogen werden, die Sterilität zwischen den beiden Filterstufen sicherzustellen.
Abhängig von den Prozessanforderungen und den tatsächlichen Bedingungen können Online- oder Offline-Integritätstests entschieden werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass der Integritätstest die Integrität des gesamten Filtersystems und nicht nur des Filters selbst untersucht. Online-Tests gewährleisten die Integrität der Upstream-Downstream-Verbindungen. Wenn die Online-Testbedingungen nicht erfüllt werden können, können Sie einen Offline-Integritätstest durchführen. Zu diesem Zeitpunkt sollte der Filter in der Hülle als Ganzes demontiert werden und direkt getestet werden, der Filterelement sollte nicht von der Edelstahlhülle getrennt getestet werden.
Unter Berücksichtigung der Objektivität der Integritätsprüfergebnisse und der Zuverlässigkeit der Daten sollten automatisierte Integritätstester möglichst an kritischen Einsatzpunkten eingesetzt werden. Automatisierte Integritätstester sollten vor der Verwendung eine Installationsbestätigung, eine Betriebsbestätigung und eine Leistungsbestätigung durchführen. Es sollten Betriebsprozesse für die Verwendung, Reinigung und Wartung der Anlage sowie regelmäßige Präventivwartungspläne festgelegt werden, die die Anforderungen an die regelmäßige Überprüfung der Anlage enthalten.
Für die Integritätsprüfung des Entfernungsfilters mit Feuchtigkeit in Standardmedien (Wasser oder bestimmten Alkoholen) müssen die Parameter auf die vom Filterhersteller bereitgestellten Parameter festgelegt werden, die vom Filterhersteller verifiziert werden müssen, um nachzuweisen, dass sie mit den Ergebnissen der Bakterienfreihung in Verbindung stehen. Normalerweise ist dieser Parameter auf dem Qualitätszertifikat des Filters erhältlich.
Wenn im praktischen Prozess eine Befeuchtung mit einem nicht-standardmäßigen Medium (in der Regel ein tatsächliches Produkt) erforderlich ist, um die Integritätsprüfung des Desterialisierungsfilters durchzuführen, müssen die Grenzwerte für die Integritätsprüfung, wie der Produktschaumpunkt oder die Produktdiffusionsstromstandard, durch die Validierung des tatsächlichen Produkts als Befeuchtungsmittel erhalten werden.
Standardbetriebsverfahren für die Integritätsprüfung sollten festgelegt werden, einschließlich der Prüfmethode, der Einstellung der Prüfparameter, der Eigenschaft und Temperatur der Befeuchtungsflüssigkeit, des Betriebsprozesses der Befeuchtung (z. B. Druck, Zeit und Durchflussgeschwindigkeit), des geprüften Gases und der Aufzeichnungsanforderungen für Daten.
Bei der Beurteilung der Integritätsprüfergebnisse sollte man nicht direkt auf "passiert / nicht passiert" schauen, sondern die spezifischen Werte der Testergebnisse oder die Prozessdaten im automatischen Integritätsprüfbericht sollten vollständig aufgezeichnet und überprüft werden.
Wenn der Integritätstest fehlschlägt, muss er aufgezeichnet und untersucht werden. Zu den Faktoren, die berücksichtigt werden können, gehören: unzureichende Befeuchtung, Produktrückstände, falsche Filterinstallation, Systemleckagen, falsche Filter, Fehler bei der Einstellung von Automatisierungsprogrammen und Probleme mit Testgeräten. Bei der Wiederprüfung sollten die folgenden Maßnahmen basierend auf den Ergebnissen der Analyse ergriffen werden, wie die Verbesserung der Befeuchtungsbedingungen, die Verbesserung der Reinigungsbedingungen, die Befeuchtung mit Flüssigkeiten mit niedriger Oberflächenspannung wie Alkoholen, die Ermittlung der Systemdichtigkeit, die Überprüfung der Korrektheit des Filtermodells, die Überprüfung der Einstellungen der Automatisierungsprozesse und die Überprüfung der Ausrüstung. Der Test und die Ergebnisse sollten vollständig dokumentiert werden.
6.4 Wiederverwendung
Flüssigkeitsdisterilisierungsfilter werden bei der Konstruktion und Herstellung in der Regel nur in einer einzelnen Charge oder in mehreren kontinuierlichen Produktionszyklen verwendet. In der Praxis werden jedoch manchmal Filter in mehreren Produktionsprozessen mit demselben Produkt verwendet. Es wird allgemein angenommen, dass "Wiederverwendung von Flüssigkeitsdisterilisationsfiltern" als Multi-Charge-Filtration für dasselbe flüssige Produkt definiert werden kann. Folgende Fälle gelten für die Wiederverwendung von Flüssigkeitsfiltern:
(1) Spülen zwischen den Chargen
(2) Spülen und Sterilisieren zwischen den Chargen
(3) Spülen, Reinigen und Sterilisieren zwischen den Chargen
Auf der Grundlage eines vollständigen Verständnisses der Produkt- und Prozessrisiken wird die Möglichkeit der wiederholten Verwendung von Filtern durch eine Risikobewertung bewertet. Zu den Risikofaktoren gehören: Durchdringung von Bakterien, Mängel an der Integrität des Filters, Zunahme von extrahierbaren Extrakten, Anwendbarkeit der Reinigungsmethode für die Reinigung der einzelnen Komponenten des Produkts, Auswirkungen von Produktrückständen (oder Derivaten nach Sterilisierung der Komponenten) auf das Qualitätsrisiko der nächsten Partie des Produkts, vorzeitige Verstopfungen des Filters und durch Alterung der Filterkomponenten verursachte Leistungsänderungen. Die Bewertung sollte individuelle Unterschiede berücksichtigen, eine ausreichende Validierung und Datenunterstützung bieten und während der Nutzung kontinuierlich überwacht werden.
6.5 Besondere Überlegungen für Gasfilter
Aufgrund der hydrophoben Eigenschaft des Filterfilms lässt der Gasfilter das Gas frei durchlaufen. Allerdings kann das durch Veränderungen der System- oder Umgebungstemperatur erzeugte Kondenswasser zu einer schlechten Filtration des Gases führen und bei schweren Schäden an dem System oder dem Filter führen. Bei Bedarf sollte eine Kondensatwasserentlasseinrichtung an einer angemessenen Stelle auf der Filterleitung installiert werden. Für Tank-Atemfilter sollte auf der Grundlage der tatsächlichen Situation entschieden werden, ob eine Heizungshülle installiert wird, um sicherzustellen, dass das Gas reibungslos durch den Filterelement passiert.
6.6 Einweg-Filtersystem
Aufgrund der Besonderheiten der Vorsterilisierung des Einweg-Filtersystems muss bei der Entpackung bestätigt werden: ob die äußere Verpackung intakt ist; das Produkt bleibt in der Gültigkeitsdauer; Die Verpackung ist mit einem Etikett versehen und kann feststellen, dass sie prästerilisiert wurde; Genauigkeit der Komponenten; Beschädigte, offensichtliche fremde Substanzen usw.
Bei der Installation sollte darauf achtet werden, dass die Sterilität des Systems nachgelagert nicht beeinträchtigt wird, und die Verwendung steriler Steckverbinder wird ermutigt, um das Risiko zu verringern.
Bei der Entscheidung, ob eine Integritätsprüfung vor dem Einsatz eines Einweg-Filtersystems durchgeführt werden soll, sollte eine Risikobewertung auf der Grundlage der folgenden Faktoren durchgeführt werden (aber nicht beschränkt auf die folgenden):
Bewertung der Auswirkungen eines Ausfalls der Filterintegrität, einschließlich der Möglichkeit, nicht sterile Produkte in sterile Bereiche einzuführen
Bewertung des Risikos, dass zusätzliche Komponenten und Betriebe verunreinigt werden
Erkennung potenzieller Schäden
Wahrscheinlichkeit der Zerstörung der Sterilität stromabwärts des Filters bei der Durchführung von Integritätstests vor und nach der Sterilisation
Die Befeuchtungsflüssigkeit verdünnt das Produkt oder beeinflusst seine Qualitätseigenschaften
Auswirkungen zusätzlicher Zeit auf zeitempfindliche Prozesse
7. Sterilisierender Filtrationsprozess
Im Gegensatz zur Desbakterialisierung ist die Desbakterialisierung ein Filtrationsprozess, bei dem das Niveau der mikrobiellen Verunreinigung im zu filternden Medium durch eine Filtrationsmethode auf ein akzeptables Maß reduziert wird.
Die sterilisierende Filtration ist in der Regel entworfen an der Füllvorderseite des sterilen Präparats, das durch den endgültigen Sterilisierungsprozess hergestellt wird, oder an der Vorderseite des sterilen Präparats, das durch den nicht-endgültigen Sterilisierungsprozess hergestellt wird. Der Zweck der sterilisierenden Filtration ist es, das Niveau der mikrobiellen Verunreinigung vor der Sterilisation oder der Desterialisierung des Produkts den Erwartungen zu entsprechen.
Das sterilisierende Filtersystem sollte einen Filter mit einer Apertur von 0,45 Mikrometer oder 0,22 Mikrometer (oder weniger) verwenden, um ein akzeptables mikrobielles Verschmutzungsniveau zu erreichen. Die Konstruktion des Filtersystems sollte auf die Prozessparameter und das Ergebnis steuerbar als Ziel, umfassende Berücksichtigung: die Größe des Filters, die Menge der Filterflüssigkeit, die Filterzeit, die Filterdruckdifferenz, die Art und Weise und Zeit der Aufnahme und Lagerung der Flüssigkeit und andere Faktoren. Da die Flüssigkeit vor und nach der Filtration nicht steril ist, sollte bei der Konstruktion die Veränderung des mikrobiellen Verschmutzungsniveaus in der Flüssigkeit beachtet werden.
Es sollte durch eine Validierung bestätigt werden, dass der sterilisierende Filter keine negativen Auswirkungen auf die Medikamentflüssigkeit hat. Die Validierung des sterilisierenden Filtrationsprozesses kann als Teil der Validierung des Produktprozesses erfolgen.
Der ordnungsgemäße Betrieb der sterilisierenden Filtration ist eine wichtige Maßnahme, um sicherzustellen, dass das mikrobielle Verschmutzungsniveau vor der Endsterilisierung des Produkts (oder vor der Desbakterialisierung) einem akzeptablen Grad entspricht. Die Validierung des sterilisierenden Filtrationsprozesses sollte chemische Kompatibilität, extrahierbare Extrakte / Extrakte und Adsorption umfassen. Standardbetriebsverfahren sollten festgelegt werden, um die Verwendung von Filtern zu regulieren, wie z. B. Installation, Systemanschluss, Desinfektion oder Sterilisation, Integritätsprüfungen und andere Vorgänge; Schlüsselprozessparameter für den sterilisierenden Filtrationsprozess wie Filterdruckdifferenz, Filtrationszeit usw. sollten festgelegt werden.
Bei der Wiederverwendung des Filterelementes sollte auch der Reinigungseffekt, die Anzahl der Sterilisierungen (oder Desinfektionen) und andere Verifikationen durchgeführt werden. Die Wiederverwendung von Filterelementen sollte das Filtermedium ohne nachteilige Auswirkungen behandeln und das Risiko von Produktverschmutzung und Kreuzverschmutzung nicht erhöhen. Wiederverwendete Filterelemente dürfen nicht für verschiedene Arten von Produkten verwendet werden, sollten Standardbetriebsverfahren für die Reinigung, Sterilisierung, Lagerung, Kennzeichnung und andere wichtige Angelegenheiten der wiederverwendeten Filterelemente entwickelt werden.
8. Begriffserklärung
(1) Mikrobielle Verschmutzung: Arten und Mengen von Mikroorganismen, die in Rohstoffen, Rohstoffen, Zwischenstoffen oder Rohstoffen vorhanden sind.
(2) Adsorption: Der Prozess, bei dem bestimmte Komponenten im zu filternden Medium an der Filterfolie (oder dem Filter) haften, kann die Zusammensetzung und die Konzentration des zu filternden Mediums beeinflussen.
(3) Desterialisierungsfilter: Nach ASTM 838-15 wird der Filter mit fehlerhaften Fake-Monozyten mit einem Herausforderungsniveau größer als 1 x 107 cfu / cm2 der effektiven Filtrationsfläche herausgefordert, und nach entsprechender Verifikation kann der Filter, der sterile Filterflüssigkeit erzeugt, stabil wiederhergestellt werden.
(4) Wirksame Filterfläche: Die Gesamtfläche des Filters, die für die Filterung von Prozessmedien verwendet werden kann.
(5) Redundante Filtration: Ein mehrstufiges Filtrationssystem, das verwendet wird, um das Risiko einer Desterialisierungsfiltration zu verringern. Das heißt, einen sterilisierten Filter der ersten Stufe vor dem Terminalfilter zu installieren und die Sterilität zwischen diesen beiden Stufen zu gewährleisten. In redundanten Filtersystemen wird die Stufe in der Nähe des Endfüllpunkts allgemein als Hauptfilter bezeichnet. Die vorherige Stufe wird als Redundanzfilter bezeichnet. Unter den Bedingungen der Redundanzfiltration, wenn der Integritätstest des Hauptfilters fehlschlägt, hat der Redundanzfilter den Test bestanden und das Produkt ist immer noch akzeptabel.
(6) Sequenzfiltration: Durch zwei oder mehr Filtermethoden mit gleichen oder abnehmenden Durchmessern.
(7) Integritätsprüfung: Eine nicht-destruktive physikalische Prüfung im Zusammenhang mit der Fähigkeit eines Filters / einer Filtereinrichtung, Bakterien einzufangen.
(8) Sterile Verbindungen: Verbinden Sie zwei oder mehrere unabhängige Systeme in einer nicht sterilen Umgebung, ohne die Verbindung der Sterilität des Systems zu beeinträchtigen.
(9) Barrierefilter: mit hydrophoben und hydrophilen Filtermembranen, die gleichzeitig Gas- und Flüssigkeitsfilter filtern können.
Chemische Kompatibilitätsprüfung: Prüfung auf unerwünschte Reaktionen und Wechselwirkungen zwischen dem Filter und dem gefilterten Medium.
(11) Einweg-Filtersystem: Eine Filterprozessausrüstungslösung, die in der Regel aus Polymerkomponenten zusammengesetzt wird, um ein vollständiges Filtersystem für eine einzelne oder eine stufenweise Produktionsaktivität zu bilden, die nach einer einmaligen Verwendung entsorgt wird.
(12) Extrahierbare Substanzen: unter besonderen Bedingungen (wie organische Lösungsmittel, besondere hohe Temperaturen, Ionenstärke, pH-Wert, Kontaktzeit usw.), können Chemikalien aus dem Prozessmedium des Filters und anderen Komponentenmaterials in Kontakt mit der Oberfläche extrahiert werden. Extrahierbare Extrakte können die meisten (aber nicht alle) möglichen Extrakte in Prozessmedien charakterisieren.
(13) Schlechte Bedingungen: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Prozess und ein Produkt fehlen, ist höher als die Bedingungen oder Zustände des normalen Prozesses, d. h. die oberen und unteren Grenzen des Prozesses, die im Rahmen der Standardbetriebsverfahren liegen. Diese schlechten Bedingungen führen jedoch nicht zwangsläufig zu einer Nichtkonformität des Produkts oder des Verfahrens.
(14) Extrakt: Chemikalien, die unter Lagerung oder konventionellen Verfahrensbedingungen von Materialien in Berührung mit Produkten oder berührungsfreien Produkten in Arzneimittelprodukte oder Prozessflüssigkeiten migriert werden. Das Extrakt kann eine Untermenge von extrahierbaren Substanzen sein oder auch Reaktions- oder Abbauprodukte von extrahierbaren Substanzen umfassen.
(15) Modelllösungsmittel: Extraktionslösungsmittel mit den gleichen oder ähnlichen physikalischen oder chemischen Eigenschaften wie die tatsächlichen pharmazeutischen Bestandteile. Der pH des wirklichen Arzneimittels, die geeignete Konzentration von organischen Lösungsmitteln und organischen Lösungsmitteln sind die Grundlage für die Auswahl des Modelllösungsmittels.
(16) Schaumpunkt: Der geringe Druck, der erforderlich ist, wenn das Gas aus einem großen Membranlach in einem ausreichend befeuchteten porösen Filterfilm extrudiert wird und kontinuierlich stabile oder große Mengen an Gas bildet.
(17) Diffusionsstrom \ Vorwärtsstrom: Wenn ein Gasdruck unter dem Schaumpunkt ausgeübt wird, verbreiten sich die Gasmoleküle durch ein ausreichend befeuchtetes Membranlach auf die Gasdurchflussgeschwindigkeit stromabwärts der Filtermembran.
(18) Test der Wassereindringsmethode: Es wird unter einem gewissen Druck die Widerstandsfähigkeit des trockenen hydrophoben Filterfilms gegen Wasserbefeuchtung gemessen. Das heißt, der „scheinbare“ Wasserstrom, der durch einen kleinen, aber messbaren Abfall der Flüssigkeitsfläche entsteht, wird unter einem Druck unter dem Durchbruch des Wassers gemessen.
(19) Multi-Charge-kontinuierliche Produktion: nicht reinigen, nicht sterilisieren kontinuierlichen Betrieb von mehreren Chargen Produktionsmodus.
(20) Sterilisation: Die Fertigstellung des endversiegelten Produkts wird sterilisiert, so dass die Überlebenswahrscheinlichkeit der Mikroorganismen im Produkt (d. h. sterile Garantieniveau, SAL) nicht höher als 10-6 ist. Die Standardsterilisierungszeit F0 sollte normalerweise über 8 Minuten liegen. Die Durchlaufdampfbehandlung gehört nicht zur Sterilisation.
9 Richtlinien und Richtlinien
[1] Normen für das Qualitätsmanagement der Arzneimittelherstellung (2010 geändert) und Anhang;
[2] PDA Technischer Bericht Nr. 40, Sterilisierende Filtration von Gasen;
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilisierende Filtration von Flüssigkeiten;
[4] USFDA-Leitlinie für die Industrie, Sterile Arzneimittelprodukte durch aseptische Verarbeitung hergestellt - Aktuelle gute Herstellungspraxis, 2004;
[5] EU-Leitlinien für gute Herstellungspraktiken, Anhang 1 Herstellung steriler Arzneimittel, 2008.