I. Vorschriften
GMP-Prüfmethoden in der pharmazeutischen Industrie müssen sich auf die ISO-Prüfmethoden beziehen, während die Norm ISO 14698-1 zur Kontrolle der mikrobiellen Verschmutzung darauf hingewiesen hat, dass die mikrobielle Überwachung eine Bewertung der Sammeleffizienz erfordert. Für Umgebungen mit niedriger Biobelastung, wie A- und B-Umgebungen, sollte die aktive Probenahme von Planktonproben anstelle der passiven Ablagemethode verwendet werden.
Anleitungen zur Bewertung der Effizienz der Sammlung von mikrobiellen Proben wurden vorgeschlagen. Die aktuelle Version von ISO 14698 aus dem Jahr 2003 unterteilt die Effizienz der Sammlung in die Effizienz der physikalischen Sammlung und die Effizienz der biologischen Sammlung, wobei die Effizienz der physikalischen Sammlung eher darauf abzielt, ob die Probenahmemethode die Fähigkeit hat, bakterienbetreibende Partikel in der Luft zu sammeln, während die Effizienz der biologischen Sammlung eher darauf abzielt, ob der Probenahmer oder die Probenahmemethode das Überleben der bakterienbetreibenden Partikel während der Sammlung gewährleisten kann.
2. Effizienz der Probenahme
Die passive Probenahme basiert auf der zentralen Schwerkraft und kann eine Sammeleffizienz von 0,106 CFU/h auf einer Probenplatte mit einer 12-Mikrometer-Partikelgröße erhalten, die auf eine 9-cm-Probenplatte abgesetzt ist, und eine Sammeleffizienz von 0,256 CFU/h auf einer 14-cm-Probenplatte. Die Sammeleffizienz beträgt 0,008 CFU/h für aktive Partikel mit einer Partikelgröße von 1 Mikron, die auf einer Probenplatte von 9 cm absetzen. Wenn die hohe Konzentrationsgrenze von 1 CFU/m3 in der A-Klasse Zui beträgt, muss eine 9 cm Flachplatte 1250 Stunden (das entspricht 52 Tagen) einer A-Klasse-Probenahme ausgesetzt sein, um eine sinnvolle Daten (eine CFU) in einer Umgebung mit geringer biologischer Verschmutzung zu erkennen.
Daher ist die Ablagerung "eine zu unempfindliche Probenahme" und "die Ablagerung spiegelt den Ablagerungseffekt von bakterietreibenden Partikeln besser wider und ist nur empfindlicher bei der Abnahme von größeren Plattenproben (z. B. 14 cm) oder mehreren Plattenproben". Die Effizienz der Sammlung von Partikeln von 1 Mikrometer für die aktive Probenahme ist 2250-mal höher als die Effizienz der Ablagemethode von 9 cm für die passive Abnahme. Für die mikrobielle Probenahme in der A-Zone-Schicht-Umgebung wird eine empfindlichere Probenahme empfohlen.
Ablagemethoden wie Ablagemethoden für nicht-sterile Prozesse mit einer relativ hohen mikrobiellen Belastung können als Ergänzung zur mikrobiellen Probenahme verwendet werden. Für Umgebungen der Klassen A und B eignet sich die Probenahme von Plankton als effizientere Probenahme.
Risiken bei der täglichen Überwachung
Wie Sie wissen, wurde der Entwurf von Anlage I zur sterilen GMP-Produktion in der EU am 24. Dezember 2017 veröffentlicht, wobei eine sehr große Änderung besteht:
a) Zweifache Bezugnahme auf Mikroorganismen und verwandte Begriffe (23 in der Anhang und 68 in der neuen Version)
b) Die Bezugnahme auf Risiken hat sich fast vervierfacht (in der früheren Anlage wurde dies 20 Mal erwähnt, im neuen Entwurf 92 Mal).
Daher kann man verstehen, wie hoch die Aufsichtsbehörden die Anforderungen an Mikroorganismen und Risiken achten. Bei der täglichen Überwachung wird in der neuen Anlage 9.7 erwähnt, dass die Position der Überwachung von aktiven Partikeln (Mikroben) in der Zone A die Position sein sollte, an der das größte Risiko für eine sterile Produktion von Verschmutzungen besteht, wie sterile Oberflächen, geöffnete Behälterstocken usw. In Abschnitt 9.29 wird erwähnt, dass die Probenahme von aktiven Partikeln (Mikroorganismen) keine Gefahr einer Verschmutzung für die pharmazeutische Herstellung darstellt (Referenz 2). Daher können wir die Vorstellung der Regulierungsbehörde sehen, die sowohl die mikrobielle Überwachung als auch die negative Auswirkungen auf die Produktionsumfeld hat, wenn eine unangemessene Probenahme verwendet wird.
Das ist ein Dilemma in unserer Branche. Früher beschlossen viele Unternehmen, weil sie nicht in der Lage waren, eine geeignete mikrobielle Methode zu finden, und befürchteten, dass der häufige Austausch von Flachplatten für die Probenahme von Plankton eine Verschmutzung der pharmazeutischen Umgebung verursachen würde, dass sie keine aktive mikrobielle Überwachung durchführen. Mit der Entwicklung der modernen pharmazeutischen Industrie haben wir die Notwendigkeit erkannt, unsere Risikobewertung und -erkennung für mikrobielle Probenahme zu verbessern.
Ablagerungsmethoden können Umweltverschmutzung verursachen, und wir wissen, dass die Ablagerungsoberfläche eine Menge an Nährstoffen hat, zwischen 10 und 20 Mikron, wenn Ablagerungsbakterien in einer kritischen Produktionsumgebung der A-Klasse ausgesetzt sind, wird diese Nährstoffe wahrscheinlich auf sterile Oberflächen, in Flaschenbehältern, in Medikamentenflüssigkeiten geblasen, die Verschmutzung und Kreuzkontamination verursachen.
Planktonprobenangabe Da das Medium relativ leicht zu trocknen ist, ist die moderne Probenströmungsgeschwindigkeit für eine niedrige Probenströmungsgeschwindigkeit konzipiert, kann die Zeit der Abdeckung der Planktonprobenangabe so weit wie möglich verlängert werden, nicht häufig die Einführung des Flachplattenwechsels durchführen. In der Regel berücksichtigt der Zweck des Luftstromschutzes der A-Klasse-Schicht-Umgebung, müssen wir auch die Plankton-Probenahme mit gleichmäßiger Dynamik durchführen, um sicherzustellen, dass die Luft über dem Probenahmer eine gleichmäßige Probenahme zeigt und keine Verschmutzung am Feld verursacht.
Die herkömmliche mikrobielle Probenahme besteht darin, den gesamten Probenahmer in eine Umgebung der Klasse A zu setzen, während moderne sterile Prozesskontrollmethoden eine vollständige Sterilisation aller Materialeinrichtungen erfordern, die in die Klasse A gelangen. Die herkömmliche Methode setzt den Probenahmer in die Klasse A, da die elektrischen Komponenten der Leiterplatte im Probenahmer nicht vollständig sterilisiert werden können, kann in der Regel die Probenahmer VHP oder die alkoholische Desinfektion der Probenahmeroberfläche nicht vollständig sterilisiert werden. Die WHO-Anforderungen zur sterilen Prozesskontrolle empfehlen, dass pharmazeutische Unternehmen eine mikrobielle Probenahmemethode aufnehmen sollten, d. h. den Probenkopf und den Probenahmer trennen, den Probenkopf in die Klasse A setzen und im Voraus durch hohe Temperaturen oder chemische Sterilisierung sterilisieren können, während der Probenahmer in der Hintergrundumgebung der Klasse B betrieben wird. Auf diese Weise können die Auswirkungen der Nichtsterilisierung des Probenahmers auf die Zone A vermieden werden.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend ist die bewährte Effizienz der Planktonprobenangabe effizienter als die Effizienz der Abnahmemethode für sedimentäre Bakterien und eignet sich für kritische, sterile Produktionsumgebungen mit geringer biologischer Belastung. Die Ablageprobenangabe kann als ergänzende Methode für die Probenahme von Plankton im Produktionsprozess verwendet werden, die in einer relativ unkritischen, nicht-sterilen Umgebung mit hoher biologischer Belastung verwendet werden kann, um das Risiko der Verschmutzung durch falsche Positionierung oder Betriebsfehler zu vermeiden. Unabhängig von der Methode, die verwendet wird, sollte der Standort, die Probenaufnahmefrequenz, die Probenaufnahmezeit und die Probenaufnahmegeschwindigkeit auf der Grundlage einer Risikobewertung des Produktionsprozesses bestimmt werden.