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Eine umfassende Lösung für die nicht erfüllte Nachfrage nach Intra-Glas-Injektionen (IVI)
Datum:2025-09-26Lesen Sie:2
In diesem Artikel untersuchen Dr. Reza Abedian, Senior Medical Affairs Manager bei Gerresheimer, Marie Stockton, Global Marketing Manager und Bernd Zeiss, Head of Science Affairs and Applied Technologies, die Komplexität und die noch nicht erfüllten klinischen Anforderungen der intravitrinalen Injektion (IVI) und erklären, wie die Spritzentechnologie von Gracheim dazu beitragen kann, diese Herausforderungen zu bewältigen.
Durch Intra-Glas-Injektion (IVI) wird das flüssige Proteinmedikament direkt in den Glaskörper transportiert, was die Behandlung von Netzhaut-Erkrankungen verändert. Obwohl IVI klinisch wirksam ist, steht es immer noch vor vielen Herausforderungen, darunter die Genauigkeit der Injektionsdosierung und die Wiederholbarkeit der Handhabung, die ineffiziente Handhabung und die Patientensicherheit.
Die zentrale Rolle von IVI bei der Behandlung von Nettineerkrankungen
In vitro Injektionen aus Glas (IVIs) sind zum Standardmittel für die Injektion von Antivaskulären Endothelialen Wachstumsfaktoren (anti-VEGF), Kortikosteroiden und Antibiotika zur Behandlung von Netzhaut-Erkrankungen geworden. Diese Methode ist für die Behandlung einer Vielzahl schwerer Augenkrankheiten von entscheidender Bedeutung. Wet Age-Related Macular Degeneration (AMD) ist eine der Hauptursachen für den Sehverlust bei älteren Menschen, die durch eine Anti-VEGF-Therapie die VEGF-Aktivität hemmt, die neogenite Vaskulbildung und Flüssigkeitsleckage verringert und somit das Sehen bei vielen Patienten stabilisiert oder sogar verbessert. Ebenso können Erkrankungen wie diabetisches Makulödem, diabetische Retinopathie und blockierte Retina-Venen häufig durch Injektionen in das Glas das Makulödem lindern und das Sehen des Patienten wiederherstellen oder aufrechterhalten. Mit der zunehmenden Zahl von Diabetes-Patienten und der zunehmenden Alterung der Bevölkerung in den meisten Regionen steigt die Nachfrage nach in-vitro-Injektionen (IVIs) von Jahr zu Jahr und die Nachfrage nach einer effizienten und wirksamen IVI-Behandlung.
Dosierungsgenauigkeit: doppelte Herausforderung für Spritze und Bedienerfahrung
Die Herausforderung für IVI: Sicherstellung der Präzision von Dosis und Injektionsvolumen sowie der Wiederholbarkeit der Operation
Da das Injektionsvolumen im Glas in der Regel 20 bis 100 Mikroliter (μL) beträgt, ist eine genaue und wiederholbare Dosierung auf Mikroliterebene von entscheidender Bedeutung. Die verwendete Spritze ist ein entscheidender Faktor, aber die Bedienerfahrung des Arztes beeinflusst auch die Dosisgenauigkeit³ erheblich. Während der Injektion wird der Kolben gedrückt, um die Blase zu entfernen und die Spritze vorzufüllen, und die Präzision der Druckamplitude beeinflusst auch die Dosis der endgültigen Injektion. Dies ist besonders schwierig, wenn die Injektionsdosierung sehr stundenweise ist, da sich die Schubstange nur eine sehr kleine Entfernung bewegen können. Darüber hinaus verlassen sich herkömmliche Spritzen ausschließlich auf die visuelle Markierung der Außenspritze, wie den schwarzen Ring, um die Dosis zu lokalisieren, was das Fehlerrisiko weiter erhöht. Eine Studie, in der 800 Injektionen bewertet wurden, zeigte, dass bei der Verwendung einer vorgefüllten Spritze (PFS) 22% der Injektionsdosisabweichung über 20% des Zielvolumens (0,05 ml) lag.4
Patientensicherheit und therapeutische Wirkung
Wie bereits erwähnt, ist die genaue Dosierung bei der Injektion kleiner Dosen eine Herausforderung. Eine Überdosierung kann Komplikationen wie intraocular Entzündungen, Blutungen und erhöhten intraocularen Druck (IOP) auslösen, auch als postoperativer erhöhter Augendock5 bekannt. Diese Risiken erhöhen sich weiter bei chronischen Erkrankungen wie feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD), die wiederholte Injektionen erfordern.
Andererseits können Unterschiede in der Bedienungstechnik und der größere Totraum einiger Spritzen zu einer unzureichenden Dosierung führen, die die Wirkung der Behandlung verringern und gleichzeitig zu einer Verschwendung teurer Medikamente führen kann.
Eine weitere Sorge ist, dass Partikel während der Injektion in das Glas gelangen. Dieses Problem ist besonders wichtig bei der Behandlung von Erkrankungen, die wiederholte Injektionen erfordern, da sich diese Partikel im Auge mit der Zeit ansammeln können (oft als "fliegende Mücke" bezeichnet) und das Sehen beeinträchtigen können. Aus diesem Grund haben die American Pharmacopoeia (USP <789>) und die European Pharmacopoeia (Ph Eur 2.9.19) strenge regulatorische Anforderungen an die Partikelmenge. Die Partikel, die bei der Injektion in den Glaskörper gelangen, stammen hauptsächlich aus dem Silikonöl in der Innenwand der Schmierspritze, der Medikamentenverschreibung selbst, dem Verabreichungsprozess und den Dichtungsstopfen.
Der Prozess der Übertragung von Medikamenten aus einer Cillin-Flasche in eine gewöhnliche Silizierungsspritze erhöht das Risiko einer Partikelverschmutzung erheblich. Die Verwendung einer vorgefüllten Spritze (PFS) reduziert das Restvolumen und die Partikelbelastung erheblich und reduziert das Kontaminationsrisiko erheblich, wodurch die Entstehung von intraokulären Entzündungen6,7 verringert wird.
Betriebseffizienz und klinische Belastung
Derzeit ist der Betrieb von IVI oft zeitaufwendig, was die Kosten und die Ressourcenlast im klinischen Umfeld erhöht. Wenn das Behandlungsmittel in Form von Cirine-Flaschen gelagert wird, muss es vor der Verabreichung in eine Spritze übertragen und in der Dosis vorgefüllt werden, die der Patient benötigt. Dieser Prozess erhöht nicht nur die Wahrscheinlichkeit menschlicher Betriebsfehler, sondern verringert auch die Gesamteffizienz des Betriebs. Da die Prävalenz von Netzhaut-Erkrankungen, die eine IVI-Behandlung erfordern, steigt, ist die Optimierung der Prozesseffizienz besonders wichtig, um die medizinischen Kosten und den Ressourcenverbrauch zu senken.
Lösungen für die Herausforderungen von IVI
Als weltweiter Anbieter von Verpackungslösungen für die Augenmedizin engagiert sich Graceheim für kontinuierliche Forschung und Entwicklung von Innovationen, um Lösungen zu lösen, die in diesem Bereich noch nicht erfüllt werden.
Die vorgefüllte Spritze (PFS) (Abbildung 1) ist der erste Schritt zur Optimierung des Injektionsprozesses. Auf diese Weise wurde das Medikament in eine Glas- oder Ringolefin-Polymer-Spritze (COP) mit dem richtigen Volumen und der richtigen Dosis-Konzentration vorgefüllt, ohne dass es von der Cirineflasche zur Spritze übertragen werden muss. Die Verwendung einer vorgefüllten Spritze vereinfacht nicht nur den Betriebsprozess, sondern reduziert auch die Möglichkeit potenzieller Fehler und Verschmutzung. Vor allem haben jüngste Studien gezeigt, dass die Injektion in Glas (IVI) mit einer vorgefüllten Spritze (PFS) die Inzidenz von Intraogulitis signifikant verringern7.
Abbildung 1: 0,5 ml Glasspritze (mit Ruhr-Lock-Anschluss), optional BOS-Backen-Silizierung oder Siliziumfrei-Design, unterstützt (RTF) ®) Waschfreie Konfiguration mit einer Vielzahl von Dosismarkierungsoptionen.
BOS Backsilikatspritze
Im Gegensatz zu herkömmlichen Sprühverfahren, die für eine Vielzahl von Arzneimitteln und Anwendungen geeignet sind, können nur spezielle partikelarme Silizierungsverfahren (z. B. Backsilizierungsverfahren, kurz BOS) eine dünnere, gleichmäßigere und stabilere Siliziumschicht bilden, da Silizium über Wasserstoffbindungen an die Oberfläche mit partiellen Kovalenzbindungen verbunden ist. Dies verringert das Risiko, dass Siliziumöl während der Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels und während der Injektion in das Arzneimittel wandert, um das Risiko zu vermeiden, dass es zu Ansammlungen, Arzneimittelinteraktionen und der Migration von Partikeln in das Glas kommen kann. BOS hat sich bewiesen, die Anforderungen der USP <789> für Augenmedizin-Partikel zu erfüllen.
Siliziumfreie Spritze
Die siliciumfreie Spritze von Graceheim markiert eine bedeutende Innovation in der Spritzentechnologie. Diese Spritzen entfernen Siliziumschmierstoffe, um die Partikelbildung durch Siliziumöl zu vermeiden, da Siliziumöl eine Proteinangemessung vor der Injektion in das Glas induzieren kann. Die Freisetzung von Silikonöl in der Spritze kann diesen Prozess verschlimmern und zu einer Erhöhung der Teilchen der Proteinakummulation in der Präparation führen. Daher kann die Entfernung von Silikonöl dazu beitragen, die Kompatibilität des Verpackungsmaterials mit empfindlichen Proteinmedikamenten zu verbessern und das Ansammlungsrisiko zu verringern.
Die bewährte Leistung der Spritze
In einer Studie zur Beurteilung der Leistung von Baked Silicate (BOS)-Spritzen und Silikonöl-freien Spritzen wurde festgestellt, dass ihre Partikelgehalte deutlich niedriger als die Anforderungen der American Pharmacopoeia <789> sind, was ihre Eignung für Augenanwendungen bestätigt (Abbildung 2). Bei den Tests wurde Injektionswasser verwendet und Spritzen aus Glas und Ringolefin Polymer (COP) wurden in Echtzeit und unter beschleunigten Lagerbedingungen bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Partikelzahl unter allen Testbedingungen auf einem niedrigen Niveau bleibt. Eine vergleichende Analyse von BOS und Siliziumspritzen zeigte, dass beide Optionen sicher und wirksam sind und die Anforderungen der USP-Norm <789> erfüllen.
Abbildung 2: Partikelmessungen an 1-ml-Spritzen ohne Silikonöl und an einem Silizierungssystem nach USP <789>. Die gestrichelten Linien in der Abbildung zeigen jeweils die Grenzwerte für drei Arten von Partikeln an, die den USP-Standard <789> entsprechen. Alle Testspritzen wurden mit Injektionswasser gefüllt. Beschreibung: COP/Glas repräsentiert das Material der Spritze; Spray Silic bedeutet die Behandlung von Siliziumöl; BOS steht für Backsilizierung und jedes Material ist mit einem beschichteten Kleber ausgestattet. Darüber hinaus SOF (Silikonöl-freie Spritze) Spritze im Zusammenhang mit Stecker 1-3, die sich durch die Verwendung verschiedener Arten von Stecker-Design auszeichnet.
Dosierungsgenauigkeit
Für die präzise Förderung einer mikro-erhöhten Dosis ist eine vorgefüllte Spritze (PFS) mit einer Kapazität von 0,5 ml oder 1 ml aufgrund ihres kleineren Innendurchmessers erforderlich. Die Toleranz für den Innendurchmesser der Glasspritze kann auf ±0,1 mm oder sogar ±0,05 mm eingestellt werden, um den anspruchsvollsten Anforderungen gerecht zu werden. Die Ringolefin-Polymer-Spritze (COP) verwendet einen Spritzgießprozess, was bedeutet, dass ihre Größentoleranz geringer ist, was eine höhere Dosisvolumenpräzision ermöglicht.
Dosismarkierung ist ein wichtiges visuelles Hilfsmittel für Augenarzt bei der Durchführung solcher kleinen Doseninjektionen. Dieser visuelle Dosismarker hilft dabei, genau zu bestimmen, wo die Kapsel stoppt, um eine genaue Injektion der gewünschten Dosis für den Patienten zu ermöglichen. Graceheim setzt in seiner Glasspritzenfabrik ein fortschrittliches visuelles Inspektionssystem ein, um sicherzustellen, dass die Dosismarkierung auf der Spritze genau ist und einen Fehlerbereich von bis zu ± 0,25 mm aufweist.
Startkraft und Schiebekraft
Der Start- und Gleitkraft-Test (BLGF) hat die Eignung dieser Spritzen für Intra-Glas-Injektionen (IVIs) weiter bestätigt. Nach drei Monaten beschleunigter Alterungsprüfung (das entspricht einer tatsächlichen Lagerung von drei Jahren) lag der BLGF-Wert aller Silikonglasspritzen unter 20 N, was eine hervorragende Gebrauchsleistung anzeigt. Die Gleitkraft wird nicht durch die Alterung beeinflusst, was die Stabilität und Zuverlässigkeit des Spritzensystems unterstreicht (Abbildung 3).
Abbildung 3: Vergleich der Schiebekraft von Siliziumspritzen ohne Silizium mit der Schiebekraft von Siliziumspritzen mit Spritz. Geschwindigkeit: 270 mm/min. Jede Spritze ist 1 ml dünn und ist mit einer gewöhnlichen 27G-Nadel ausgestattet und mit Wasser gefüllt. Jeder Test wurde 160 Mal parallel getestet: insgesamt [T0 (3 Tage nach der Infusion), T1 (3 Monate), T1 Beschleunigung (3 Monate beschleunigte Alterung nach ICH), T2 Beschleunigung (6 Monate beschleunigte Alterung nach ICH), T2 (6 Monate)]. Hinweis: SOF mit Plungers 1–3: Silikonölfreie Spritze mit drei speziellen Steckern verschiedener Hersteller; Glas Spray Sili: 0,5 mg Spritzglas mit Silikonöl + Beschichtung.
Die Bedürfnisse von Patienten und Ärzten erfüllen
Gleichzeitig mit der Förderung der Innovation setzt Gracheim stets die Verbesserung der Erfahrung von Patienten und Kliniken bei Injektionen in Glas auf den ersten Platz. Durch die Reduzierung oder sogar Beseitigung von Silikonölpartikeln und die Gewährleistung einer reibungslosen Injektion mit vorgefüllten Spritzen (PFS) verbessern die Lösungen des Unternehmens die Patientensicherheit erheblich. Für Ärzte vereinfacht die Verwendung einer vorgefüllten Spritze die Vorbereitung, verkürzt die Betriebszeit und reduziert gleichzeitig das Risiko von Dosierungsfehlern und Kontaminationen. Dies erhöht nicht nur die Effizienz der Arbeitsabläufe, sondern ermöglicht es auch den medizinischen Mitarbeitern (HCPs), sich stärker auf die Patientenpflege zu konzentrieren.
Kann der IVI-Betrieb weiter optimiert werden?
Die Spritzen von Gracheim haben die Herausforderungen bei der Injektion in Glas erheblich verbessert. Allerdings können Urteilsvermögen, Bedienungsfähigkeiten und klinische Erfahrung des Augenarzten die Genauigkeit, Wiederholbarkeit und den Patientenkomfort der Dosierung auf Mikroliterebene10 beeinflussen. Diese Faktoren sind besonders wichtig bei der Behandlung von sehr kleinen Dosen – zum Beispiel bei der Behandlung von Retinopathien bei Frühgeborenen können Injektionsdosen bis zu 20 μL niedrig sein. In solchen Fällen braucht man mehr Aufmerksamkeit auf die Sicherheit und den Komfort des Patienten. Darüber hinaus ist das Behandlungsfenster des Medikaments zu berücksichtigen: Wenn das Behandlungsfenster eng ist, kann eine zu hohe oder unzureichende Dosierung einen größeren Einfluss auf die Wirkung der Behandlung haben. Aus diesem Grund hat Graceheim ein innovatives Projekt gestartet, das darauf abzielt, eine zusätzliche Injektionsvorrichtung zu entwickeln, um die Genauigkeit, Sicherheit und Betriebseffizienz der Injektion in Glas weiter zu optimieren und die Bedürfnisse von Patienten und medizinischem Personal besser zu erfüllen.
Durchführung benutzerzentrierter Forschung
Der Benutzerzentrum ist der Kernphilosophie des Entwicklungsprozesses von Graceheim. Jedes Mal, wenn ein potenziell nicht erfüllter Bedarf festgestellt wird, führt das Unternehmen zunächst eine Studie über die Benutzerpräferenzen durch. In diesem Fall wurden in Kombination mit einem Online-Fragebogen und einem Gesicht-zu-Gesicht-Interview 25 Netzwerkspezialisten eingehende Untersuchungen durchgeführt, um Herausforderungen in der klinischen Praxis zu identifizieren und weitere unerfüllte Bedürfnisse aufzudecken11. Anschließend führten die Forscherinnen und Forscher intensive Interviews mit fünf internationalen Meinungsführern (KOLs). Die Ergebnisse zeigen, dass die einfache Bedienung, die Genauigkeit der Positionierung der Nadel sowie die Genauigkeit und Konsistenz der Dosierung von medizinischen Mitarbeitern als entscheidende Faktoren angesehen werden.
Vorläufige Konzepttests
Auf der Grundlage der vorläufigen Forschung schlug das Team mehrere vorgesehene Gerätekonzepte vor, die sich auf die Anforderungen des Benutzers konzentrierten, die noch nicht erfüllt wurden, wie z. B. die Bedieneigenschaften und die Genauigkeit der vorgesehenen Injektionsdosis. Anschließend wurden diese Gerätekonzepte validiert und die User Experience verifiziert. Eine Methode in Kombination mit einer qualitativen Bewertung und einer statistischen Analyse wurde verwendet, um festzustellen, ob die Ergebnisse der routinemäßigen Behandlung mit einer vorgefüllten Spritze mit Hilfseinrichtungen signifikant unterscheiden. Die Ergebnisse zeigten, dass die geräteunterstützte Injektion die Variabilität des Fördervolumens im Vergleich zur manuellen Injektion verringerte und die Dosiskonsistenz deutlich besser war als die manuelle Bedienung (Abbildung 4).
Abbildung 4: Ergebnis der Varianzgleichheit-Prüfung der Injektion von 20, 50 und 80 μL-Proben mit einer vorgefüllten Spritze mit Hilfseinrichtung und einer manuellen Injektion. mehrere Vergleichsintervalle von Standardabweichungen, α = 0.05。
Tiefenprüfung von Prototypen
Anschließend wurde ein verbesserter Prototyp des Injektionshilfegeräts erfolgreich entwickelt und die Injektionsgenauigkeit und Wiederholbarkeit bei Zieldosen von 20, 50 und 80 μL streng getestet. Fünf Benutzer verwendeten jeweils eine vorgefüllte Spritze (PFS) mit einem Prototyp eines Injektionshilfegeräts und eine vorgefüllte Spritze mit einer visuellen Dosismarkierung als Standard-Betriebsmethode für die aktuelle IVI, um jedes Zieldosisvolumen zu injizieren (10 Injektionen pro Benutzer pro Zieldosis) (Abbildung 5).
Abbildung 5: Histogramm der Dosisverteilung für die Injektion von 20, 50 und 80 μL Proben mit einer vorgefüllten Spritze mit Hilfseinrichtung und manueller Injektion.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Injektionsmengen bei der Verwendung des Injektionsgerätes weniger schwanken als bei der manuellen Injektion. Statistische Analysen bestätigen eine bessere Konsistenz der Injektion mit Hilfe von Hilfseinrichtungen. Die potenziellen Vorteile des Geräts sind vielfältig: Durch die Verbesserung der Schlüsselpunkte des Injektionsprozesses können Injektionshilfegeräte die Patientensicherheit erhöhen, indem Dosisfehler reduziert werden und gleichzeitig die Betriebszeit verkürzen, wovon sowohl Patienten als auch Ärzte profitieren können.
Graceheim arbeitet eng mit Experten auf diesem Gebiet zusammen, um sicherzustellen, dass das Endprodukt den höchsten Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards entspricht. Zu den zukünftigen Entwicklungsschritten gehören weitere Tests zur Optimierung des Gerätedesigns und zur Überprüfung seiner Leistung in realen Umgebungen. Das Forschungsprojekt läuft derzeit und die Ergebnisse der nächsten Phase sind bereits aufgenommen worden.
Schlussfolgerungen
IVI ist eine sehr wichtige Behandlung in der Augenmedizin, aber es gibt immer noch Herausforderungen bei der Gewährleistung der Präzision, Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierung, insbesondere bei der Behandlung von hohen Anforderungen an Netzhauterkrankungen. Gerresheimer setzt sich stets für Patienten- und Anwenderzentrierte Innovationen ein und identifiziert kontinuierlich unerwünschte Bedürfnisse und erfüllt diese. Auf diese Weise ist das Unternehmen immer an der Spitze der Medikamentenlieferungslösungen in Glas, die medizinischen Fachleuten helfen, optimale Behandlungsergebnisse für ihre Patienten zu erzielen.
Literatur
1. Angermann R et al, “Veränderungen in den systemischen Ebenen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors nach intravitrealer Injektion von aflibercept oder brolucizumab für neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration”. Retina, 2022, Band 42(3), S. 503–510.
2. Agra LM et al, “Genauigkeit, Präzision und Restvolumen häufig verwendeter Spritzen für Intravitreale Injektionen und die Auswirkungen auf den Intraokularen Druck”. Ophthalmol Retina, 2023, Band 7(10), S. 892–900.
3. Meyer CH et al, “Routen für die Drogenlieferung zum Auge und Retina: Intravitreale Injektionen”. Dev Ophthalmol, 2016, Band 55, Seiten 63–70.
4. Raju JR und Weinberg DV, “Genauigkeit und Präzision des intraokulären Injektionsvolumens”. Am J Ophthalmol, 2002, Band 133(4), S. 564–566.
5. Dounce S et al, “Partikel aus Spritzen für Intravitreale Injektionen verwendet”. Retina, 2020, Band 41(4), S. 827–833.
6. Levin AM et al, “Intraokulare Druckerhöhung nach Intravitrealen Anti-VEGF-Injektionen: Kurz- und Langfristige Überlegungen”. J Glaukom, 2021, Band 30 (12), S. 1019–1026.
7. Louis AM et al, “Einfluss von vorgefüllten Spritzen und Maskierung auf Postintravitreale Injektion Endophthalmitis”. J Vitreoretin Dis, 2023, Band 7(5), S. 382–388.
8. Melo GB, “Potenzielle Auswirkungen von Silikonöl aus Spritzen.” Retinalarzt, 2022, Band 19, S. 40-42.
9. Schargus M et al, “Kontamination of anti-VEGF drugs for intravitreal injection: How do repacking and newly developed sprays affect the amount of silicone oil droplets and protein aggregates?” Retina, 2018, Band 38(10), pp 2088–2095.
10. Shetty G, Zeiss B, “Mikroliterdosierung mit vorfüllbaren Spritzen – Wann macht ein Gerät Sinn?”, ONdrugDelivery, Ausgabe 97 (Mai 2019), S. 28–31.
11. Abedian R et al, “Erleichterung der Mikroliterdosierung für die intravitreale Anwendung: Eine Benutzerpräferenzstudie”. Gerresheimer, Okt 2023.
12. Abedian R et al, „Eine Benutzerpräferenzstudie über ein Ophthalmic Injektionsgerät zur Erleichterung der Mikroliterdosierung für Intravitreale Injektionen“, Verfahren des PDA-Universums von PFS und Injektionsgeräten, Oktober 2024.